About

Thursday, November 6, 2014

UNG THƯ PHỔI (LUNG CANCER) - Do LQT Biên Dịch


ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TIỂU BÀO

Có nhiều hình thức điều trị khác nhau cho bệnh ung thư phổi không tiểu bào (non-small cell lung cancer).  Phương pháp điều trị phụ thuộc vào giai đoạn ung thư.

Phẫu thuật thường là hình thức điều trị cho các bệnh nhân với bệnh ung thư phổi không tiểu bào chưa lan ra ngoài các hạch bạch huyết lân cận.  Bác sĩ giải phẫu có thể cắt bỏ:

-      Một trong các thùy phổi (lobectomy)
-      Chỉ một phần nhỏ của phổi (wedge hoặc segment removal)
-      Toàn bộ lá phổi (pneumonectomy)

Một số bệnh nhân cần đến trị liệu hóa học (chemotherapy: hóa trị).  Phương pháp hóa trị sử dụng các loại thuốc nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư và ngăn chặn các tế bào mới phát triển.

-      Hóa trị thường được sử dụng riêng lẻ khi ung thư đã lan ra ngoài phổi (giai đoạn IV).
-      Hóa trị cũng được tiến hành trước phẫu thuật hoặc phóng xạ để làm cho các phương pháp điều trị này trở nên hiệu quả hơn.  Đây được gọi là trị liệu trước điều trị chính (neoadjuvant therapy: trị liệu thu nhỏ khối u).
-      Hóa trị có thể được tiến hành sau phẫu thuật để tiêu diệt bất kỳ khối u ung thư nào còn lại.  Đây được gọi là trị liệu sau điều trị chính (adjuvant therapy: trị liệu ngăn ngừa).

Việc kiểm soát các triệu chứng và ngăn ngừa các biến chứng trong thời gian hóa trị và sau khi hóa trị là một phần quan trọng của việc chăm sóc bệnh.

Trị liệu phóng xạ (radiation therapy: xạ trị) có thể được sử dụng phối hợp với hóa trị nếu không thể tiến hành phẫu thuật.  Xạ trị sử dụng các tia X mạnh hoặc các loại phóng xạ để tiêu diệt các tế bào ung thư.  Phóng xạ có thể được sử dụng để:

-      Điều trị ung thư, cùng với hóa trị, nếu không thể tiến hành phẫu thuật
-      Giúp làm giảm các triệu chứng cho ung thư gây ra, chẳng hạn như các rối loạn thở và sưng.
-      Giúp làm dịu cơn đau do ung thư khi ung thư đã lan đến xương

Việc kiểm soát các triệu chứng trong thời gian xạ trị và sau khi xạ trị ở ngực là một phần quan trọng của tiến trình chăm sóc bệnh.

Các phương pháp điều trị sau đây thường được sử dụng nhất để làm giảm các triệu chứng do bệnh ung thư phổi không tiểu bào gây ra:

-      Trị liệu laser (laser therapy) – một tia sáng nhỏ đốt cháy và tiêu diệt các tế bào ung thư
-      Trị liệu quang động lực (photodynamic therapy) – sử dụng ánh sáng để kích hoạt một loại thuốc trong cơ thể, loại thuốc này có tác dụng tiêu diệt các tế bào ung thư

Phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, và điều trị mục tiêu (targeted treatment) – riêng lẻ hoặc phối hợp – được sử dụng để điều trị ung thư phổi.  Mỗi hình thức điều trị này có thể tạo ra các tác dụng phụ khác nhau.

Phẫu Thuật

Đa số các trường hợp ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn I và II được điều trị bằng phẫu thuật để cắt bỏ khối u.  Trong tiến trình này, bác sĩ giải phẫu sẽ cắt bỏ thùy phổi, hoặc vùng phổi chứa khối u.

Một số bác sĩ giải phẫu sử dụng phẫu thuật nội soi ngực hỗ trợ bằng video (video-assisted thoracoscopic surgery – VATS).  Trong tiến trình này, bác sĩ giải phẫu sẽ tạo một vết cắt nhỏ ở ngực và đưa một ống soi ngực vào.  Ống soi ngực có gắn đèn và một máy quay phim siêu nhỏ được nối với một màn hình video để bác sĩ giải phẫu có thể nhìn thấy bên trong ngực.  Sau đó bác sĩ có thể cắt đi một thùy phổi qua ống soi mà không cần phải tạo một vết cắt lớn ở ngực.

Hóa Trị và Xạ Trị

Đối với những người có các khối u phổi không tiểu bào mà có thể cắt bỏ, thì bằng chứng cho thấy rằng hóa trị sau khi phẫu thuật, được gọi là trị liệu ngăn ngừa, có thể giúp ngăn ngừa ung thư tái phát.  Liệu pháp này phù hợp cho các bệnh nhân ở giai đoạn II và IIIA.  Người ta vẫn chưa rõ trị liệu ngăn ngừa có áp dụng được cho các bệnh nhân khác không và có lợi ở mức độ bao nhiêu.

Đối với những người bị bệnh ung thư phổi ở giai đoạn III mà không thể cắt bỏ khối u, thì các bác sĩ thường đề xuất hóa trị phối hợp với xạ trị liều lượng cao.  Đối với bệnh ung thư phổi giai đoạn IV, hóa trị thường là phương pháp điều trị chính.  Đối với các bệnh nhân ở giai đoạn IV, xạ trị chỉ được sử dụng để làm giảm nhẹ các triệu chứng một cách tạm thời.

Kế hoạch tiến hành hóa trị cho bệnh ung thư phổi thường bao gồm các loại thuốc được sử dụng phối hợp.  Các loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất là cisplatin (Platinol) hoặc carboplatin (Paraplatin) cùng với docetaxel (Taxotere), gemcitabine (Gemzar), paclitaxel (Taxol và các thuốc khác), vinorelbine (Navelbine và các thuốc khác), hoặc pemetrexed (Alimta).

Có những thời điểm mà các phương pháp điều trị này có thể không hiệu quả. Hoặc, sau khi các loại thuốc này có hiệu quả trong một thời gian, thì bệnh ung thư phổi có thể quay trở lại.  Trong những trường hợp đó, các bác sĩ thường chỉ định một chế độ điều trị bằng thuốc thứ hai được gọi là hóa trị thứ hai (second-line chemotherapy).

Gần đây, khái niệm hóa trị duy trì đã được kiểm tra ở các thử nghiệm lâm sàng, có thể như là một loại thuốc thay thế trước khi bệnh ung thư tiến triển; hoặc tiếp tục một trong số các loại thuốc đã được sử dụng lúc ban đầu trong một thời gian dài.  Cả hai chiến lược này đã cho thấy các lợi ích ở những bệnh nhân được chọn lựa.

Hóa Trị Trước Các Điều Trị Khác (Neoadjuvant Treatment)

Việc tiếp nhận trị liệu hóa học trước khi xạ trị hoặc phẫu thuật có thể giúp ích cho những người bị ung thư phổi bằng cách làm cho khối u thu lại đủ nhỏ để có thể được cắt bỏ bằng phẫu thuật, gia tăng tính hiệu quả của xạ trị và tiêu diệt các tế bào ung thư ẩn khuất vào thời điểm sớm nhất có thể.

Nếu một khối u không thu nhỏ lại sau khi hóa trị, loại thuốc này có thể được ngưng sử dụng ngay tức khắc, cho phép bác sĩ thử một cách điều trị khác.  Ngoài ra, nghiên cứu cho thấy rằng những người bị ung thư phổi có nhiều khả năng đương đầu với những tác dụng phụ của hóa trị khi được tiến hành trước khi phẫu thuật.

Thỉnh thoảng, một thời gian ngắn điều trị thử nghiệm bằng thuốc sẽ làm thu nhỏ khối u trước khi phẫu thuật.  Nếu đó là trường hợp, thì điều trị tiếp tục với loại thuốc này sau phẫu thuật sẽ có nhiều khả năng có lợi cho bệnh nhân.  Bởi vì nhiều bác sĩ chuyên khoa ung thư trên khắp thế giới đang tiến hành hóa trị cho bệnh nhân trước khi phẫu thuật, cho nên các bệnh nhân nên thảo luận với bác sĩ về vấn đề này.

Các Trị Liệu Mục Tiêu

Một trong những sự phát triển lý thú nhất về liệu pháp điều trị ung thư phổi chính là sự xuất hiện của các trị liệu mục tiêu.  Khác với các loại thuốc hóa trị liệu, mà không nhận ra được sự khác biệt giữa các tế bào bình thường và các tế bào ung thư, các trị liệu mục tiêu được thiết kế đặc biệt để tấn công các tế bào ung thư bằng cách bám vào hoặc ngăn chặn các mục tiêu xuất hiện trên bề mặt của các tế bào đó.  Những người có bệnh ung thư phổi đã phát triển ở những giai đoạn sau với một số dấu hiệu sinh học phân tử (molecular biomarker) có thể tiếp nhận điều trị với một loại thuốc tấn công mục tiêu riêng lẻ hoặc phối hợp với hóa trị.  Các trị liệu này bao gồm:

Erlotinib (Tarceva) Một loại điều trị tấn công mục tiêu có tên là erlotinib đã được chứng minh có lợi cho một số người bị ung thư không tiểu bào.  Loại thuốc này chặn một thụ thể nằm trên bề mặt tế bào – thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor - EGFR).  Các loại thụ thể, chẳng hạn như EGFR, đóng vai trò của những cánh cửa, cho phép các chất đi vào, nhờ đó có thể kích thích tế bào ung thư phát triển và lan rộng.  Các tế bào ung thư phổi bị đột biến trên thụ thể EGFR sẽ có nhiều khả năng đáp ứng lại điều trị bằng thuốc erlotinib thay vì hóa trị.  Đối với các bệnh nhân đã tiếp nhận hóa trị, và cần thêm điều trị, thì erlotinib có thể được sử dụng ngay cả khi không có hiện tượng đột biến.

Bevacizumab (Avastin). Giống như các mô bình thường, các khối u cần đến nguồn cung cấp máu để sinh tồn.  Các mạch máu phát triển theo một số cách.  Một trong những cách đó là thông qua sự hiện diện của một chất được gọi là yếu tố tăng trưởng màng trong mạch (vascular endothelial growth factor - VEGF).  Chất này kích thích các mạch máu thâm nhập vào các khối u, cung cấp oxy, các khoáng chất, và các chất dinh dưỡng khác để nuôi dưỡng khối u này.  Khi các khối u lan đi khắp cơ thể, chúng sẽ tiết ra chất VEGF để tạo ra các mạch máu mới.

Bevacizumab hoạt động bằng cách ngăn chặn chất VEGF kích thích tạo nên các mạch máu mới.  (Vì các mô bình thường đều có sẵn nguồn cung cấp máu, do đó chúng không bị ảnh hưởng bởi loại thuốc này).  Khi được phối hợp với hóa trị, thuốc bevacizumab đã được chứng minh có tác dụng cải thiện khả năng sống sót ở những người với một số dạng ung thư phổi không tiểu bào, chẳng hạn như ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) và ung thư biểu mô đại bào (large cell carcinoma).

Crizotinib (Xalkori) là một loại trị liệu mới, được chứng minh có lợi cho những người bị ung thư phổi không tiểu bào ở các giai đoạn, sau đồng thời có chất đánh dấu sinh học ALK (ALK biomarker: anaplastic lymphoma kinase marker).  Những đột biến trong cách thức các tế bào lập trình chất ALK sẽ dẫn đến những thay đổi trong các chức năng hoạc động của chất này, dẫn đến tế bào khối u sẽ phát triển nhanh hơn.  Thuốc crizotinib hoạt động bằng cách chặn chất ALK và ngăn cản sự phát triển của khối u.

Cân Nhắc Phương Pháp Tiếp Cận

Vì đa số trường hợp ung thư phổi không thể chữa khỏi bằng các phương thức trị liệu hiện hành, do đó việc áp dụng thích hợp biện pháp chăm sóc làm giảm mức độ bệnh là một phần quan trọng trong việc điều trị các bệnh nhân bị ung thư phổi không tiểu bào.


Các Đề Xuất Điều Trị và Các Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Trong Việc Quản Lý Bệnh Ung Thư Phổi Không Tiểu Bào

Giai Đoạn
Quản Lý Tiêu Chuẩn
Các Phương Hướng Tương Lai
Giai đoạn I
Phẫu thuật cắt bỏ
Trị liệu hỗ trợ ngăn ngừa (hóa trị /xạ trị hoặc phối hợp cả hai)
Trị liệu hóa học ngăn ngừa
Giai đoạn II
Phẫu thuật cắt bỏ
Tương tự như giai đoạn I
Giai đoạn IIIA
Trị liệu hóa học phóng xạ
Phẫu thuật cắt bỏ ở các bệnh nhân được chọn lựa
Trị liệu phối hợp phương thức trước điều trị chính để ngăn chặn sự phát triển của khối u nguyên phát
Giai đoạn IIIB
Trị liệu hóa học phóng xạ
Trị liệu phối hợp phương thức trước điều trị chính để ngăn chặn sự phát triển của khối u nguyên phát
Giai đoạn IV
Trị liệu hóa học sử dụng thuốc Cisplatin*
Phẫu thuật cắt bỏ nếu thương tổn di căn đơn độc với khối u nguyên phát có thể cắt bỏ
Trị liệu riêng lẻ và hóa trị liệu phối hợp hiệu quả hơn
*Trị liệu hóa học chỉ có lợi cho các bệnh nhân với tình trạng sức khỏe có biểu hiện tốt và xuống cân chưa đến 10% cân nặng của cơ thể

Phẫu thuật cắt bỏ vẫn được xem là phương pháp điều trị chính cho tất cả bệnh nhân với bệnh ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn I và II – đó là, những bệnh nhân không có bằng chứng mắc bệnh trung thất (mediastinal disease: trung thất bao gồm phần lớn các vùng ngực không là nơi cư trú của phổi hoặc tim và các mạch máu lớn của tim, ở người thành niên khỏe mạnh, trung thất chứa mô mỡ, mô liên kết, mô hạch bạch huyết, tuyến ức [thymus]) hoặc tình trạng xâm nhập vào các cơ quan khu vực.

Vai trò của việc phẫu thuật cho bệnh ung thư phổi ở giai đoạn III vẫn còn nhiều tranh cãi.  Những bệnh nhân với các khối u nguyên phát hoàn toàn có thể cắt bỏ (nghĩa là, T4N0) có tiên lượng bệnh tốt hơn nhiều so với những người với các khối u lan đến các hạch trung thất hoặc các hạch bạch huyết dưới vùng phân nhánh của cuống phổi (subcarinal lymph node) (nghĩa là N2), cho thấy rằng tình trạng lan rộng của khối u nguyên phát liên quan đến tiên lượng bệnh (dự đoán sự tiến triển của bệnh) kém.  Các bệnh nhân với các khối u ở giai đoạn IIIB hoặc IV hầu như không bao giờ là ứng viên thích hợp cho phẫu thuật.

Điều Trị Cấp Cứu

Tất cả bệnh được xem bị ung thư phổi được khuyến khích kiểm tra theo dõi với bác sĩ gia đình.  Trong hầu như tất cả các trường hợp, hãy ghi lại kết quả chẩn đoán và thảo luận kết quả đó với bệnh nhân.  Chọn lựa điều trị dứt điểm cho bệnh ung thư tiềm ẩn không nằm trong phạm vi chức năng của khoa cấp cứu (emergency department – ED).

Điều trị cấp cứu (emergency treatment) dựa vào các triệu chứng.  Trong các trường hợp tắc nghẽn đường hô hấp trên (upper airway obstruction), tiếp nhận bệnh nhân vào khu chăm sóc đặc biệt (intensive care unit – ICU: phòng hồi sức), chuẩn bị cho việc đặt ống thông khí quản (intubation) và/hoặc mở thông khí quản qua da và màng nhẫn giáp (cricothyrotomy), và kiểm tra tai, mũi họng và/hoặc thu thập tư vấn phẫu thuật cho phép soi thanh quản sợi quang (fiberoptic laryngoscopy) hoặc mở thông khí quản trong phẫu thuật (intraoperative tracheostomy).

Nếu tình trạng ho ra máu (hemoptysis) được lưu ý, nên tiếp oxy và tiến hành hút.  Nếu có nguy cơ tử vong, nên xem xét đặt ống nội khí quản lumen kép (double-lumen endotracheal tube: được thực hiện để tách phổi).  Đặt bệnh nhân với nửa bên ngực bị xuất huyết vào một vị trí có điểm tựa.  Tiến hành kiểm tra huyết khí động mạch (arterial blood gas - ABG: được sử dụng để xác định mức độ trao đổi khí trong máu liên quan đến chức năng hô hấp, chuyển hóa và chức năng thận) và đếm tế bào máu (complete blood count – CBC), đông máu (nhóm máu và độ đính kết) nếu tình trạng chảy máu nhiều hơn bình thường.  Bác sĩ chuyên khoa hô hấp (pulmonologist) có thể phải tiến hành soi phế quản sợi quang (fiberoptic bronchoscopy).  Hãy chuyển các bệnh nhân, ngoại trừ những bệnh nhân ít bị xuất huyết nhất, đến khu chăm sóc đặc biệt (Intensive Care Unit – ICU: khu hồi sức).

ĐIỀU TRỊ PHẪU THUẬT

Đánh giá tiền phẫu thuật

Đánh giá tiền phẫu thuật (preoperative evaluation) bao gồm kiểm tra thẩm định chi tiết khả năng có thể cắt bỏ, dự trữ tim phổi (cardiopulmonary reserve), và rủi ro trong lúc phẫu thuật.

Như một hướng dẫn chung, đa số bệnh nhân với thể tích thở ra gắng sức trong một giây (forced expiratory volume in one second - FEV1) trước phẫu thuật lớn hơn 2,5 L thì có thể chịu đựng được thủ thuật cắt bỏ phổi (pneumonectomy).  Với thể tích FEV1 từ 1,1 – 2,4 L, thì có thể tiến hành thủ thuật cắt bỏ thùy phổi (lobectomy).  Với thể tích FEV1 dưới 1 L, các bệnh nhân không được xem là ứng viên thích hợp cho phẫu thuật.  Các yếu tố này được bổ sung thêm bằng sự hiện diện của bệnh tim hoặc các tình trạng bệnh lý khác xuất hiện cùng lúc và độc lập.

Chụp CT và PET độ phân giải cao rất có lợi cho việc lên kế hoạch phẫu thuật ở trường hợp bệnh ung thư phổi giai đoạn đầu.

Thủ Thuật Cắt Thùy Phổi và Thủ Thuật Cắt Phổi

Phương pháp tiếp cận phẫu thuật tiêu chuẩn vẫn là cắt thùy phổi, giúp duy trì chức năng phổi, đồng thời cho phép tiến hành cắt bỏ thành công.  Các khối u ở vùng phân nhánh cuống phổi và các khối u gần gốc có thể đòi hỏi nhiều thủ thuật hơn, bao gồm thủ thuật cắt bỏ phổi, phương pháp này có tỷ lệ tử vong cao do phẫu thuật và tình trạng bệnh kéo dài.  Ở những bệnh nhân này, các phương pháp tiếp cận thay thế chẳng hạn như thủ thuật cắt nối đoạn khí quản hoặc phế quản (sleeve resection) có thể có giá trị.  Các dữ liệu trước đây (SEER) cho thấy cắt bỏ thùy phổi và cắt bỏ phổi có cùng tỷ lệ sống sót ở các bệnh nhân với bệnh ung thư phổi nhỏ (<1 cm). 

Thủ Thuật Cắt Đoạn

Các thủ thuật cắt bỏ mô hình tam giác (sublobar resection: cắt đoạn) được sử dụng cho các bệnh nhân có dự trữ tim phổi kém và ngày càng được sử dụng phối hợp với phẫu thuật soi ngực hỗ trợ bằng video (video-assisted thoracoscopic surgery - VATS).  Một thử nghiệm của Nhóm Nghiên Cứu Ung Thư Phổi (Lung Cancer Study Group) trước đây, về các trường hợp ung thư giai đoạn IA được chọn ngẫu nhiên cho thủ thuật cắt bỏ thùy tiêu chuẩn so với các thủ thuật cắt đoạn, cho thấy một tỷ lệ tái phát khu vực cao hơn nhiều (75%), với khuynh hướng tăng tỷ lệ tử vong do ung thư là 50%.

Một phân tích trước đây của chương trình SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program) cho thấy không có sự khác biệt ở tỷ lệ sống sót toàn diện ở những bệnh nhân trên 74 tuổi.  Tuy nhiên, các nghiên cứu có quy mô nhỏ hơn cho thấy tỷ lệ sống sót dài hạn tỏ ra khả quan ở các bệnh nhân giai đoạn I được điều trị bằng phương pháp cắt đoạn. 

Một nghiên cứu khác cho thấy rằng thủ thuật cắt đoạn là một chọn lựa hợp lý cho các bệnh nhân cao tuổi với tình trạng tim phổi bị suy yếu.

Phẫu Thuật Soi Ngực Hỗ Trợ Bằng Video

Phẫu thuật soi ngực hỗ trợ bằng video là một phương thức phẫu thuật ít xâm lấn (minimally invasive: ít qua da) được sử dụng cho phẫu thuật chẩn đoán và trị liệu ung thư phổi.  Phương pháp này làm giảm được tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong hậu phẫu, cũng như giúp giảm đau và giảm thời gian nằm viện.

Tỷ lệ tái phát bệnh và tỷ lệ sống sót từ 5 năm trở lên nhìn chung tương tự như các thủ thuật mở ngực truyền thống.  Cộng đồng bệnh nhân cao tuổi cũng chịu đựng được tốt hơn đối với phương pháp tiếp cận này.  Sau cùng, các bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp VATS xem ra ít bị trì hoãn hơn và giảm được liều lượng trong hóa trị ngăn ngừa (adjuvant chemotherapy: trị liệu bổ sung ngăn ngừa nguy cơ ung thư tái phát).  Các hướng dẫn lâm sàng cho thấy rằng VATS là khả thi nếu có thể thực hiện thủ thuật cắt bỏ đầy đủ.

Thủ Thuật Cắt Bỏ Hạch Trung Thất

Vai trò của thủ thuật cắt bỏ hạch trung thất (mediastinal lymphadenectomy) tiêu chuẩn so với tiến trình lấy mẫu hạch bạch huyết (lymph node sampling) vẫn đang được tranh cãi.  Một thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn so sánh các phương thức này dành cho những bệnh nhân với căn bệnh ở giai đoạn N0 (không di căn hạch khu vực) hoặc N1 (di căn ở các hạch quanh phế quản cùng bên của cơ thể và/hoặc các hạch phổi phế quản [hilar nodes] cùng bên) đang diễn tiến.  Các chuyên gia đề xuất rằng thủ thuật cắt bỏ hạch trung thất đầy đủ phải bao gồm thông dò và cắt bỏ các hạch bạch huyết từ các vị trí 2R, 4R, 7, 8, và 9 cho các khối u ung thư bên phải và các vị trí 4L, 5, 6, 7, 8, và 9 cho các khối u ung thư bên trái.

Đánh Giá Hậu Phẫu

Chức năng phổi cặn (residual pulmonary function) sau thủ thuật cắt bỏ được đánh giá bằng các kiểm tra chức năng phổi và các phương pháp chụp lướt phổi nuclit phóng xạ (radionuclide lung scan).

Một nghiên cứu do tiến sĩ Allen và các đồng nghiệp đã đánh giá các thủ thuật cắt bỏ với mục đích chữa lành trong một khu vực đô thị lớn ở Hoa Kỳ.  Nghiên cứu này đã tìm thấy rằng đa số các thủ thuật cắt bỏ không đạt được các tiêu chuẩn thủ thuật cắt bỏ chất lượng tốt (good quality surgical resection – GQR).  Mặc dù tiến trình lấy mẫu hạch bạch huyết trung thất bằng phẫu thuật (cấp độ 2) hầu như không được thực hiện, nhưng việc đánh giá hạch bạch huyết (cấp độ 1) lại ở gần mức tối ưu.  Có thêm các nghiên cứu được chỉ định để đánh giá cách tiến hành phẫu thuật nhằm đạt được các tiêu chuẩn tối thiểu cho việc xác định chính xác các giai đoạn, tiên lượng, và tính thích hợp cho các thử nghiệm lâm sàng.

Một sự am hiểu về chất lượng cuộc sống sau phẫu thuật có thể giúp các bác sĩ giải phẫu cung cấp cho các bệnh nhân ung thư phổi những thông tin quan trọng liên quan đến các kết quả hậu phẫu.  Một nghiên cứu nhằm đo lường chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (health-related quality of life - HRQOL) ở các bệnh nhân đã từng tiến hành phẫu thuật ung thư phổi đã tìm thấy rằng những người sống sót gặp phải chứng khó thở, ho, đau ngực, và các vấn đề tài chính tồi tệ hơn về mặt lâm sàng so với cộng đồng dân số chung. 

Các Biến Chứng

Tỷ lệ tử vong trong lúc phẫu thuật là 6% cho thủ thuật cắt bỏ phổi (pneumonectomy), 3% cho thủ thuật cắt bỏ thùy (lobectomy), và 1% cho thủ thuật cắt đoạn (segmentectomy).  Các tỷ lệ này phản ánh những cải thiện trong các phương pháp gây mê và phẫu thuật.

Xạ Trị

Trong việc điều trị cho bệnh ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn I và giai đoạn II, xạ trị riêng lẻ được xem xét chỉ khi nào không thể thực hiện thủ thuật cắt bỏ do thể tích phổi dự trữ (pulmonary reserve) bị giới hạn hoặc có sự hiện diện của các chứng bệnh khác.  Xạ trị là một chọn lựa hợp lý cho việc điều trị ung thư phổi ở những người không thích hợp phẫu thuật.

Tiến hành xạ trị đơn lẻ dưới hình thức trị liệu khu vực, ở các bệnh nhân không phải là ứng viên của phẫu thuật, được xem có tỷ lệ sống sót cụ thể 5 năm là 13 – 39% ở giai đoạn đầu của bệnh ung thư phổi không tiểu bào (nghĩa là, giai đoạn T1 và T2).

Một nghiên cứu kiểm tra các yếu tố nguy cơ (retrospective study) bao gồm 722 bệnh nhân bị ung thư phổi không tiểu bào tiến hành xạ trị, và họ đang sử dụng thuốc chặn beta (beta blocker) cho một tình trạng bệnh lý khác, đã tìm thấy rằng các bệnh nhân này có tỷ lệ sống sót toàn diện cao hơn, tỷ lệ sống sót không bệnh (disease-free survival), và tỷ lệ sống sót không di căn khoảng cách (distant metastasis-free survival) cao hơn các bệnh nhân không sử dụng các loại thuốc này.  Các dữ liệu cho thấy mức cải thiện ở tỷ lệ sống sót toàn diện trong nhóm sử dụng thuốc chặn beta là 22%.  Tuy nhiên, không có sự cải thiện ở tỷ lệ sống sót không tiến triển khu vực (locoregional progression-free survival), điều này cho thấy rằng các loại thuốc chặn beta ảnh hưởng đến các khối u di căn thay vì khối u nguyên phát.

Trong một nghiên cứu dựa trên cộng đồng bao gồm 10376 bệnh nhân cao tuổi với bệnh ung thư không tiểu bào giai đoạn III không thể cắt bỏ và là những người không thích hợp cho trị liệu hóa học, điều trị riêng lẻ bằng xạ trị, đặc biệt là xạ trị phức (complex radiotherapy), được xem có tỷ lệ sống sót được cải thiện đáng kể.  Trong nghiên cứu này, 6468 bệnh nhân tiếp nhận xạ trị, trong khi những người còn lại không tiếp nhận xạ trị.  Thời gian sống sót toàn diện trung bình được tìm thấy là 9 tháng ở nhóm được điều trị bằng phóng xạ và 7 tháng ở nhóm bệnh nhân không được điều trị bằng phóng xạ.  Theo các nhà điều tra, sau khi điều chỉnh các điểm số khuynh hướng, xạ trị được xem có tỷ lệ sống sót được cải thiện đáng kể.

Tuy nhiên, lợi ích này chỉ được nhìn thấy ở các bệnh nhân được điều trị bằng xạ trị phức, chứ không được nhìn thấy ở những người tiếp nhận xạ trị phức trung bình (intermediate complexity radiotherapy).  Nghiên cứu cũng tìm thấy rằng các bệnh nhân được điều trị bằng phóng xạ có nhiều khả năng nhập viện với bệnh viêm phổi và viêm thực quản.

Các phương pháp điều trị không phẫu thuật khác cho các trường hợp ung thư phổi giai đoạn đầu bao gồm xạ trị cơ thể khung ba chiều (stereotactic body radiotherapy - SBRT), sử dụng phóng xạ liều cao nhắm mục tiêu chính xác vào khối u, cùng lúc giảm thiểu tính độc đối với các mô bình thường.

Một phân tích kiểm tra nguy cơ trong quá khứ (retrospective analysis) với quy mô lớn ở Nhật đã cho thấy rằng các bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp xạ trị cơ thể khung ba chiều (SBRT) ở liều lượng cao 100 Gy (đơn vị đo lượng phóng xạ) có tỷ lệ tái phát khu vực là 8,4%, và tỷ lệ sống sót toàn diện 5 năm là 70,8%.  Nghiên cứu này được tiến hành theo mô hình ngẫu nhiên bởi Nhóm Ung Thư Học Xạ Trị (Radiation Therapy Oncology Group - RTOG).  Các bệnh nhân thích hợp nhất cho phương pháp SBRT bao gồm những người có một khối u hạch âm ngoại vi (peripheral node-negative tumor) có kích thước nhỏ hơn 5 cm, ở các bệnh nhân này phương pháp giải phẫu dứt điểm là chống chỉ định.

Thủ thuật cắt bỏ sử dụng tần số vô tuyến (radiofrequency ablation – RFA) cũng đã từng được sử dụng cho các bệnh nhân không thể phẫu thuật, các bệnh nhân này có các khối u ngoại biên có kích thước nhỏ hơn 3 cm, và thỉnh thoảng được sử dụng trong trường hợp các bệnh nhân có tình trạng bệnh nghiêm trọng (điều trị dứt điểm tỏ ra không hiệu quả).  Trong một nghiên cứu tiên lượng (prospective study) nhỏ, chọn lọc, thì tỷ lệ sống sót toàn diện trong 2 năm đối với bệnh ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn I là 75% (45-92%).  Phương pháp này có thể là một chọn lựa cho các bệnh nhân mà cả hai biện pháp phẫu thuật và trị liệu phóng xạ truyền thống có thể là chống chỉ định.

Trị liệu phóng xạ ngăn ngừa sau thủ thuật cắt bỏ khối u nguyên phát vẫn còn đang được tranh cãi.  Xạ trị giúp giảm bớt tình trạng mất chức năng khu vực ở các bệnh nhân ung thư phổi không tiểu bào (giai đoạn II và IIIA) mà đã được cắt bỏ khối u hoàn toàn nhưng vẫn chưa cho thấy tỷ lệ sống sót toàn diện được cải thiện.  Trong một nghiên cứu, tỷ lệ sống sót toàn diện trong 5 năm thực ra còn thấp hơn (30% so với 53%).  Một kiểm tra phân tích bệnh sử SEER cho thấy rằng tỷ lệ sống sót ở cộng đồng bệnh nhân này cũng thấp hơn. 

Kết quả này vẫn chưa được lặp lại, do đó, vào thời điểm này, xạ trị hậu phẫu cho bệnh ung thư phổi giai đoạn I và II chỉ dành cho các trường hợp mà các tế bào ung thư chưa được loại bỏ hoàn toàn, cho đến khi tiến hành thêm các thử nghiệm với kế hoạch tiến hành trị liệu phóng xạ hiện đại.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ quan sát (observational cohor study) các bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên, hóa trị ngăn ngừa (adjuvant chemotherapy) mang lại lợi ích tương tự như các bệnh nhân trẻ tuổi hơn.  Tuy nhiên, một tiến trình phân tích nhóm con gồm các bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên đã cho thấy rằng hóa trị ngăn ngừa có thể gây ra các tác dụng gây hại cho cộng đồng bệnh nhân này.

Hóa Trị Hệ Thống (Systemic Chemotherapy)

Có khoảng 50% số bệnh nhân tiến hành thủ thuật cắt bỏ khối u gặp phải tình trạng tái phát khu vực hoặc hệ thống; do đó, có khoảng 80% trong số các bệnh nhân ung thư phổi được cân nhắc tiến hành hóa trị vào một thời điểm nào đó trong suốt thời gian bệnh.

Hiện tại, hóa trị nói riêng không đóng vai trò gì trong trị liệu dứt điểm tiềm năng cho bệnh ung thư phổi không tiểu bào.  Tỷ lệ tái phát sau thủ thuật cắt bỏ ung thư phổi không tiểu bào khu vực là khá cao.  Một số thử nghiêm đã cho thấy lợi ích về khả năng sống sót khi sử dụng hóa trị ngăn ngừa (nghĩa là, hóa trị được tiến hành sau phẫu thuật) ở các bệnh nhân bị ung thư phổi không tiểu bào gia đoạn IIA, IIB, và IIIA.  Tuy nhiên, hóa trị ngăn ngừa ở những bệnh nhân cao tuổi bị ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn IIIA đã được cắt bỏ không gắn liền với lợi ích về khả năng sống sót.

Hai thử nghiệm quy mô nhỏ, ngẫu nhiên, cho thấy rằng hóa trị tiền phẫu thuật (neoadjuvant chemotherapy) kéo dài được thời gian sống sót của các đối tượng bị bệnh ở giai đoạn IIIA.  Các thử nghiệm có thiết kế tương tự không chứng thực được kết quả này.  Hóa trị có thể được xem là một phần của trị liệu đa phương thức (multimodality therapy) cho bệnh ung thư phổi không tiểu bào lan rộng khu vực và được dùng riêng lẻ trong việc trị liệu giảm nhẹ triệu chứng của bệnh ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn IIIB (vì tràn dịch màn phổi ác tính) và ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn IV.  Vào năm 2011, Mạng Lưới Ung Thư Toàn Diện Quốc Gia Hoa Kỳ (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) đã thảo luận về vấn đề mang tính tranh cãi này, nhưng không đạt được một sự đề xuất chung nào vì chứng cứ không rõ ràng.

Đối với bệnh ung thư phổi không tiểu bào lan rộng, các bệnh nhân có tình trạng sức khỏe tốt (good performance status: nghĩa là, 0-2 trên thang điểm ECOG hoặc Zubrod), trên 70% trên thang điểm Karnofsky, và cân nặng giảm chưa đến 10%, là các ứng viên thích hợp cho phương pháp hóa trị.


Thang Điểm Tình Trạng Sức Khỏe

Mô Tả
Thang Điểm Zubrod
Thang Điểm Karnofsky
Bình thường
0
90 – 100%
Có triệu chứng, các sinh hoạt hàng ngày không giảm đáng kể
1
70 – 80%
Nằm trên giường hoặc ngồi trên ghế chưa đến 50% số giờ đi bộ
2
50 – 60%
Nằm trên giường hoặc ngồi trên ghế chưa đến 50% số giờ đi bộ
3
30 – 40%
Chỉ nằm trên giường (không thể tự chăm sóc)
4
10 – 20%

Ung thư phổi không tiểu bào.  Các thang điểm về tình trạng sức khỏe cho các bệnh nhân ung thư

Các phân tích meta (meta-analysis) quy mô lớn từ 16 thử nghiệm ngẫu nhiên đã cho thấy điểm thuận lợi đáng kể về tỷ lệ sống sót cho các bệnh nhân tiếp nhận hóa trị khi được so sánh với phương pháp chăm sóc hỗ trợ tốt nhất. Tỷ lệ sống sót một năm ở nhóm tiến hành hóa trị là 29%, so sánh với tỷ lệ 20% ở những người chỉ tiếp nhận chăm sóc hỗ trợ.  Lợi ích về tỷ lệ sống sót này cho thấy không liên quan đến độ tuổi hoặc cấu trúc mô.  Chất lượng cuộc sống của các bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị xem ra không bị ảnh hưởng, do đó, hóa trị kéo dài thời gian sống (palliative chemotherapy) phải được đề xuất cho tất cả bệnh nhân sẵn lòng và có thể tiếp nhận hóa trị.

Bệnh ung thư phổi không tiểu bào (NSCLC) chỉ mẫn cảm nhẹ với hóa trị, với các tỷ lệ phản ứng đơn dược (single-agent response rate) nằm trong phạm vi từ 15% trở lên.  Các loại thuốc mới (ví dụ: gemcitabine, pemetrexed, docetaxel, vinorelbine) đã cho thấy tác dụng đơn dược đầy hứa hẹn, với tỷ lệ phản ứng từ 20 – 25%.

Cisplatin được xem là nền tảng của các trị liệu kết hợp, được nghiên cứu ở các trường hợp ung thư phổi không tiểu cầu lan rộng (advanced NSCLC).  Một phân tích meta gần đây về 16 thử nghiệm so sánh các trị liệu bạch kim (platinum-based regimen) với các trị liệu không bạch kim (nonplatinum agent) cho thấy một tỷ lệ phản ứng được cải thiện đáng kể (theo thống kê) cũng như tỷ lệ sống sót 1 năm có lợi cho thuốc cisplatin.  Xu hướng có lợi được lưu ý với những trị liệu kết hợp carboplatin nhưng không đáng kể.  Ngộ độc đường ruột và dạ dày có tỷ lệ cao hơn khi sử dụng thuốc cisplatin.

Các hướng dẫn của Hiệp Hội Ung Thư Lâm Sàng Hoa Kỳ (American Society for Clinical Oncology - ASCO) đề xuất rằng trị liệu ưu tiên cho ung thư phổi không tiểu bào phải bao gồm trị liệu phối hợp bạch kim (platinum combination).  Ở các bệnh nhân trẻ tuổi, với tình trạng sức khỏe tốt hoặc đang được điều trị ngăn ngừa (adjuvant setting), thuốc cisplatin được ưa chuộng hơn, nhưng ở các bệnh nhân lớn tuổi hơn hoặc ở những người với nhiều chứng bệnh nghiêm trọng xảy ra cùng lúc, thì có thể được thay thế bằng thuốc carboplatin.  Một số thử nghiệm gần đây đã nghiên cứu về các hỗn hợp thuốc không bạch kim chẳng hạn như gemcitabine với một loại taxane, đã được chứng minh là không thua kém, và có thể là một chọn lựa cho các bệnh nhân được chọn lọc.

Một số thử nghiệm ngẫu nhiên được kiểm soát đã không chứng minh được tính vượt trội của một loại trị liệu kết hợp chứa bạch kim khi so sánh các trị liệu này với nhau.  Một thử nghiệm bước ngoặc của nhóm ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) so sánh cisplatin-gemcitabine, cisplatin-paclitaxel, cisplatin-docetaxel, và carboplatin-paclitaxel, đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng chung giống nhau (khoảng 19%), và thời gian sống sót trung bình (7,9 tháng).  Tỷ lệ sống sót toàn diện 1 và 2 năm cũng tương tự ở mức 33% và 11%.

Một nghiên cứu do bác sĩ Quoix và những tác giả khác thực hiện đã tìm thấy rằng trị liệu hóa học kép sử dụng bạch kim gắn liền với những lợi ích về khả năng sống sót trong số những bệnh nhân cao tuổi bị ung thư phổi không tiểu bào (NSCLC) khi được so sánh với trị liệu đơn sử dụng vinorelbine hoặc gemcitabine, mặc dù có nhiều tác dụng độc hại.  Một nghiên cứu khác do bác sĩ Pallis và những tác giả khác thực hiện đã tìm thấy rằng tiến hành hóa trị cho những bệnh nhân cao tuổi bị ung thư phổi không tiểu bào là khả thi, và không có sự khác biệt đáng kể nào về phản ứng khi được so sánh với các bệnh nhân trẻ tuổi hơn, mặc dù tính độc gia tăng được lưu ý.

Một nghiên cứu do bác sĩ Wanders và những tác giả khác thực hiện đã tìm thấy rằng các bệnh nhân bị ung thư lan rộng (giai đoạn III), từ 75 tuổi trở lên có thể có khả năng sống sót được cải thiện nếu họ được điều trị với mục đích chữa khỏi (ví dụ, xạ trị riêng lẻ, hóa trị từng đợt và phóng xạ)

Trong một lúc nào đó, dạng tế bào ung thư phổi không tiểu bào được xem là không tác động đến sự đáp ứng đối với hóa trị liệu.  Một thử nghiệm bước III (phase III trial) so sánh trực tiếp cisplatin-pemetrexed với cisplatin-gemcitabine ở giai đoạn III và IV của bệnh ung thư phổi không tiểu bào, cho thấy tỷ lệ phản ứng giống nhau (30,6% so với 28,2%), thời gian sống sót trung bình (10,3 tháng), tỷ lệ sống sót toàn diện 2 năm (18,9% so với 14%). 

Tuy nhiên, trong một phân tích nhóm con được đặt kế hoạch trước, các bệnh nhân có dạng tế bào ung thư không vảy (nonsquamous histology) theo thống kê có thời gian sống sót trung bình cao hơn khi sử dụng trị liệu phối hợp cisplatin-pemetrexed: đối với ung thư tuyến (12,6 tháng so với với 10,9 tháng) và dạng ung thư tế bào lớn (10,4 tháng so với 6,7 tháng).  Ngược lại, các bệnh nhân có dạng tế bào ung thư có vảy (squamous cell histology) có kết quả tốt hơn với trị liệu phối hợp cisplatin-gemcitabine (10,8 tháng so với 9,4 tháng).  Cisplatin-pemetrexed hiện nay là trị liệu phối hợp được ưa chuộng cho ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma).

Các bệnh nhân được chọn lọc có phản ứng tốt với đợt hóa trị đầu tiên, tình trạng sức khỏe tốt, và có khoảng thời gian dài không mắc bệnh giữa đợt hóa trị ban đầu và lần tái phát có thể là những ứng viên cho lần hóa trị thứ hai.  Docetaxel và pemetrexed đã được cơ quan FDA Hoa Kỳ chấp thuận cho sử dụng trong bối cảnh lâm sàng này, nhưng các loại thuốc khác (ví dụ: gemcitabine, vinorelbine), nếu không được sử dụng trong lần trị liệu đầu tiên, có thể giúp giảm đau và tạo được các lợi ích lâm sàng tương tự.

Một nghiên cứu bước III được công bố vào năm 2009, so sánh thuốc docetaxel tác dụng nhanh và tác dụng vừa sau trị liệu đầu tiên với thuốc gemcitabine cộng carboplatin trong trường hợp bệnh ung thư phổi không tiểu bào lan rộng, và đã tìm thấy một sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống sót không tiến triển (progression-free survival) khi thuốc docetaxel được sử dụng ngay sau trị liệu đầu tiên với gemcitabine kết hợp carboplatin, không gia tăng tính độc hoặc giảm chất lượng cuộc sống.  Sự gia tăng về tỷ lệ sống sót toàn diện là không đáng kể.

Một thử nghiệm bước III khác so sánh thuốc pemetrexed và thuốc docetaxel cho thấy cả hai có hiệu quả tương tự trong trường hợp bệnh ung thư phổi không tiểu bào tái phát khi sử dụng như trị liệu hóa học đơn dược trong các trường hợp điều trị ưu tiên thứ hai.  Các tỷ lệ đáp ứng (response rate: 9,1% so với 8,8%) và thời gian sống sót toàn diện (8,3 tháng so với 7,9 tháng) là tương tự.

Trong một nghiên cứu bước III so sánh docetaxel và docetaxel/aflibercept, việc bổ sung ziv-aflibercept vào trị liệu docetaxel tiêu chuẩn đã không cải thiện được thời gian sống sót toàn diện ở các bệnh nhân bị ung thư phổi không tiểu bào không vảy (nonsquamous NSCLC) đã được điều trị trước bằng bạch kim.

Mặc dù trị liệu hóa học sử dụng bạch kim trong hiện tại là tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh ung thư phổi không tiểu bào, nhưng các dữ liệu cho thấy rằng một số khối u riêng lẻ có thể kháng lại các hợp chất bạch kim.  Gen ERCC1 (Excision repair cross-complementation group 1) là một loại gen có tính bất thường như thế, và mô khối u chứa nhiều ERCC1 mRNA được xem có tính năng đề kháng bạch kim.

Holm và các tác giả khác đã tìm thấy rằng, ở các bệnh nhân tiếp nhận carboplatin và gemcitabine cho bệnh ung thư phổi không tiểu bào không thể phẫu thuật, sự thể hiện gen ERCC1 có các tác động khác nhau lên thời gian sống sót ở nam giới và phụ nữ.  Trong một nghiên cứu kiểm tra các yếu tố nguy cơ trong quá khứ (retrospective study) ở 163 bệnh nhân, những người đàn ông có khối u âm tính với ERCC1 sống sót lâu hơn một cách đáng kể so với những người đàn ông có các khối u dương tính với ERCC1 (thời gian sống sót trung bình, 11,8 tháng so với 7,9 tháng).  Ngược lại, gen ERCC1 không tác động gì đến thời gian sống sót ở phụ nữ.

Tương tự trường hợp gen ERCC1, sự gia tăng thể hiện gen RRM1 (ribonucleotide reductase subunit 1) được xem có liên quan đến khả năng đáp ứng với thuốc gemcitabine và bạch kim bị suy giảm.

Các Biến Chứng

Trị liệu hóa học có thể phát sinh các tác dụng gây hại khác nhau, chẳng hạn như:

-      Sốt giảm bạch cầu trung tính (febrile neutropenia) hoặc chảy máu có thể do ức chế tủy xương.
-      Giảm natri huyết (hyponatremia) hoặc giảm magie (hypomagnesemia) có thể bắt nguồn từ tình trạng độc hại thận do thuốc cisplatin.
-      Suy thận hoặc tổn thương tai (ototoxicity) có thể do thuốc cisplatin.
-      Rối loạn thần kinh ngoại biên (peripheral neuropathy) có thể do thuốc cisplatin, paclitaxel, và vinorelbine.
                                                                                       
Trị Liệu Kết Hợp Phóng Xạ Hóa Học

Phương pháp chăm sóc tiêu chuẩn hiện hành cho các bệnh nhân nguy cơ tốt (good risk patient: điểm biểu hiện Karnofsky khoảng 70 – 100, giảm cân tối thiểu) với bệnh ung thư phổi không tiểu bào lan rộng mang tính khu vực không thể cắt bỏ (giai đoạn IIIA) là trị liệu kết hợp phương thức (combined-modality therapy) bao gồm hóa trị sử dụng bạch kim kết hợp với trị liệu phóng xạ.  Sự kết hợp này dẫn đến sự cải thiện đáng kể (theo thống kê) về tỷ lệ khỏi bệnh và tỷ lệ sống sót toàn diện khi được so sánh với mỗi phương thức nếu được sử dụng riêng lẻ.

Các nghiên cứu ngẫu nhiên (randomized study) cho thấy các bệnh nhân ở giai đoạn III không thể cắt bỏ khi được điều trị cùng lúc (thay vì nối tiếp) bằng hóa trị sử dụng bạch kim và xạ trị đã có thời gian sống sót lâu hơn.  Một nghiên cứu của Nhóm Xạ Trị Ung Thư (radiation therapy oncology group – RTOG) đã so sánh cisplatin/vinblastine khi được cho sử dụng cùng lúc với trị liệu phóng xạ hoặc trước trị liệu phóng xạ.  Nhóm sử dụng cùng lúc đã cho thấy có thời gian sống sót trung bình và tỷ lệ sống sót toàn diện cao hơn (17 so với 14,6 tháng và 21% so với 12%).

Các kế hoạch trị liệu hóa học đã được nghiên cứu kết hợp với trị liệu phóng xạ bao gồm cisplatin/vinblastine và cisplatin/etoposide (tỷ lệ sống sót 5 năm là 15%).  Ở các bệnh nhân cao tuổi hoặc các bệnh nhân với các rối loạn khác và chống chỉ định thuốc cisplatin, có thể được cho sử dụng carboplatin/paclitaxel hàng tuần, dựa trên một nghiên cứu bước II (phase II study) cho thấy thời gian sống sót trung bình là 16,7 tháng.

Trị liệu hóa học củng cố (consolidation chemotherapy) sau khi trị liệu phóng xạ hóa học (chemoradiation) ban đầu đã được chứng minh có lợi trong các nghiên cứu bước II (phase II study), với thuốc docetaxel sau khi trị liệu hóa học phóng xạ bằng liều phối hợp cisplatin/etoposide cho thấy thời gian sống sót trung bình là 26 tháng và tỷ lệ sống sót 5 năm là 29%.  Chế độ trị liệu này không cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ sống sót trong nghiên cứu bước III, và được chứng minh là có nhiều tính độc hơn, do đó không còn được đề xuất bên ngoài môi trường thử nghiệm lâm sàng.

Trong một nghiên cứu bước III với 610 bệnh nhân, trị liệu phối hợp cisplatin, etoposide, và phóng xạ đã làm tăng tỷ lệ sống sót toàn diện đáng kể và nên được xem là điều trị tiêu chuẩn trong số những bệnh nhân bị ưng thư phổi giai đoạn III.

Tỷ lệ thất bại khu vực cao với trị liệu hóa học phóng xạ riêng lẻ đã dẫn đến việc nghiên cứu trị liệu hóa học phóng xạ theo sau bởi thủ thuật cắt bỏ.  Các nghiên cứu bước II không kiểm soát (uncontrolled phase II study) cho thấy lợi ích sống sót tiềm tàng từ phương pháp tiếp cận này, nhưng có một nghiên cứu bước III cho thấy chỉ có một khuynh hướng không đáng kể về tỷ lệ sống sót toàn diện 5 năm cao hơn (27% so với 20%) cho dù có sự cải thiện về thời gian sống sót không tiến triển.  Tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật tỏ ra cao hơn ở các bệnh nhân thực hiệu thủ thuật cắt bỏ.

Trị Liệu Mục Tiêu Phân Tử

Với sự hiểu biết càng nhiều về các bất thường ở phân tử trong trường hợp bệnh ung thư phổi, các nỗ lực nghiên cứu gần đây đã tập trung cao độ trong việc xác định các mục tiêu phân tử và sử dụng kiến thức này để phát triển các trị liệu mục tiêu phân tử.

Khả năng phát hiện một trường hợp đột biến, mà có thể tiến hành trị liệu mục tiêu phân tử, đang thúc đẩy nhiều kiểm tra đột biến thường xuyên trong trường hợp bệnh ung thư phổi không tiểu bào.  Tuy nhiên, khả năng xuất hiện một sự đột biến phụ thuộc vào dạng tế bào ung thư.  Các hướng dẫn NCCN 2011 nhấn mạnh rằng xét nghiệm mẫu mô (histologic testing) nên được tiến hành trước khi tiến hành xét nghiệm đột biến (mutation testing).

Một trong những sự bất thường này, mà thường thấy ở bệnh ung thư phổi không tiểu bào, là sự thể hiện quá mức của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (epidermal growth factor receptor - EGFR).  Các trường hợp bệnh ung thư thể hiện thụ thể EGFR quá mức được chứng minh có tính năng đề kháng cao đối với trị liệu, gia tăng khả năng di căn, và tiên lượng kém hơn.

Việc kích thích lộ trình EGFR sẽ dẫn đến sự gia tăng quá trình tự photphoryl hóa (autophosphorylation) của một chuỗi phản ứng tyrosin kinase liên quan đến EGFR.  Điều này dẫn đến một loạt các sự kiện trong tế bào kết thúc bằng sự gia tăng khả năng gián phân và phát triển, gia tăng khả năng di căn, và gia tăng quá trình hình thành mạch mới ở các tế bào ung thư.

Afatinib (Gilotrif) là một loại thuốc ức chế tyrosin kinase (tyrosine kinase inhibitor) được chấp thuận đưa vào sử dụng ở Hoa Kỳ vào tháng 7 năm 2013 cho điều trị tiêu chuẩn đầu tiên (first-line treatment) ở các bệnh nhân ung thư phổi không tiểu bào di căn với các khối u có các trường hợp đứt đoạn ở chuỗi DNA 19 viết mã thông tin tổng hợp protein (EGFR exon 19 deletion) hoặc các đột biến thay thế ở exon 21 (L858R) được phát hiện bởi xét nghiệm chẩn đoán đi kèm, therascreen EGFR RGQ PCR Kit.  Thuốc này được chấp thuận dựa trên các dữ liệu từ thử nghiệm LUX-Lung 3, so sánh afatinib với trị liệu hóa học sử dụng pemetrexed/cisplatin.  Các kết quả cho thấy thời gian sống sót không tiến triển của nhóm sử dụng afatinib là 11,1 tháng so với 6,9 tháng ở những bệnh nhân được điều trị bằng pemetrexed/cisplatin.  Ngoài ra, các bệnh nhân với các khối u thể hiện 2 đột biến EGFR phổ biến nhất (Del19 hoặc L858R) sử dụng afatinib đã sống trên 1 năm mà khối u không tiến triển (PFS là 13,6 tháng) so với 6,9 tháng ở các bệnh nhân trong nhánh so sánh.

Thuốc gebfitinib đại diện cho nhóm các loại thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase (TKIs), tác động lên tế bào để chặn kích hoạt lộ trình EGFR.  Hai thử nghiệm bước II có quy mô lớn đã dẫn đến sự chấp thuận chính thức cho việc sử dụng thuốc gefitinib ở Hoa Kỳ như một trị liệu thứ 3 (third-line therapy: được tiến hành sau khi cả hai trị liệu đầu tiên không có hiệu quả).

Tuy nhiên, thử nghiệm Đánh Giá Tỷ Lệ Sống Sót Iressa ở Bệnh Ung Thư Phổi (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer - ISEL), một thử nghiệm ngẫu nhiên bước III quy mô lớn, so sánh thuốc gefitinib với giả dược (placebo) ở các bệnh nhân đã có dấu hiệu tiến triển tốt hơn sau khi trị liệu hóa học đầu tiên, đã không tìm thấy sự cải thiện đáng kể nào về thời gian sống sót trung bình toàn diện (5,6 tháng so với 5,1 tháng) và cũng như ở nhóm con ung thư biểu mô tuyến (6,3 tháng so với 5,4 tháng).  Các phân tích nhóm con (subset analysis: đánh giá các kết quả của một số bệnh nhân thay vì toàn bộ số bệnh nhân tham gia nghiên cứu) được lên kế hoạch ở các bệnh nhân chưa bao giờ hút thuốc và những bệnh nhân gốc Châu Á đã không cho thấy thời gian sống sót lâu hơn một cách đáng kể (8,9 tháng so với 6,1 tháng và 9,5 tháng so với 5,5 tháng) khi được so sánh với giả dược.

Thử nghiệm INTEREST nghiên cứu về thuốc gefitinib khi so sánh với docetaxel trong bối cảnh điều trị thứ 2, và không cho thấy sự khác biệt đáng kể nào về thời gian sống sót (7,6 tháng so với 8 tháng).  Dựa vào các dữ liệu này, thuốc gefitinib không còn được lưu hành ở Hoa Kỳ cho các bệnh nhân mới.  Theo Chương Trình Đánh Giá Iressa (Iressa Access Program), thuốc gefitinib sẽ được bán cho một cộng đồng bệnh nhân giới hạn ở Hoa Kỳ.  Mok và các tác giả khác đã tiến hành một nghiên cứu bước III quy mô lớn so sánh thuốc gefitinib với carboplatin-paclitaxel trong bối cảnh điều trị đầu tiên ở các bệnh nhân gốc Á Châu bị ung thư biểu mô tuyến và chưa bao giờ hút thuốc hoặc trước đây thỉnh thoảng có hút thuốc.

Các bệnh nhân tiếp nhận thuốc gefitinib có tỷ lệ đáp ứng cao hơn (43% so với 32%), với thời gian sống sót trung bình giống nhau (18,6 tháng so với 17,3 tháng).  Các bệnh nhân dương tính với đột biến gen EGFR có thời gian sống sót không tiến triển lâu hơn một cách đáng kể trong nhóm sử dụng gefitinib khi được so sánh với những bệnh nhân tiếp nhận carboplatin-paclitaxel.  Ngược lại, các bệnh nhân âm tính với đột biến này có thời gian sống sót không tiến triển lâu hơn đáng kể trong nhóm sử dụng carboplatin-paclitaxel.  

Trong nghiên cứu IPASS, sự đột biến gen EGFR được phát hiện là dấu hiệu tiên đoán rõ ràng nhất về thời gian sống sót không tiến triển và khả năng đáp ứng thuốc gefitinib.

Trong một nghiên cứu OPTIMAL ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến ở phổi với đột biến gen EGFR, thuốc erlotinib được tìm thấy có khả năng cải thiện thời gian sống sót không tiến triển khi được so sánh với trị liệu hóa học (13,1 tháng so với 4,6 tháng).

Tính an toàn và hiệu quả của xét nghiệm cobas EGFR Mutation Test đã được thành lập với các dữ liệu lâm sàng từ nghiên cứu EURTAC, và đã cho thấy thời gian sống sót không tiến triển ở các bệnh nhân bị ung thư phổi không tiểu bào đồng thời có những dạng đột biến EGFR đặc biệt (đột biến đứt đoạn exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 [L858R]) trong 10,4 tháng khi họ tiếp nhận trị liệu erlotinib, khi được so sánh với 5,4 tháng ở những bệnh nhân tiếp nhận trị liệu tiêu chuẩn.  Xét nghiệm đột biến gen cho phép các bác sĩ xác định các bệnh nhân bị ung thư phổi không tiểu bào và họ là những ứng viên để tiếp nhận erlotinib như một trị liệu đầu tiên.

Tương tự với thử nghiệm thuốc gefitinib, việc phối hợp thuốc erlotinib với hóa trị không cho thấy lợi ích nào.  Các nghiên cứu trước đây cũng cho thấy tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống sót ở phụ nữ, những người gốc Châu Á, những người không hút thuốc lá, đặc biệt là những người bị ung thư biểu mô tuyến đặc biệt là ung thư túi phổi tiểu phế quản (bronchioalveolar cancer), như được nhìn thấy trong thử nghiệm với thuốc gefitinib.

Cetuximab, một kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) liên kết với thụ thể EGFR, được sử dụng trong trường hợp ung thư kết tràng-trực tràng (colorectal cancer) cũng như ung thư tế bào vảy (squamous cell cancer – SCC) ở đầu và cổ.  Thuốc này được nghiên cứu cho trị liệu đầu tiên, phối hợp với cisplatin-vinorelbine, khi được so sánh với cisplatin-vinorelbine được sử dụng riêng lẻ, ở các bệnh nhân bị ung thư phổi không tiểu bào thể hiện gen EGFR bằng tiến trình hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry)

Hóa trị được tiến hành phối hợp với thuốc cetuximab lên đến 6 chu kỳ, và ở các bệnh nhân có dấu hiệu đáp ứng với trị liệu, thuốc cetuximab được tiếp tục cho đến khi có dấu hiệu tiến triển.  Những bệnh nhân tiếp nhận cetuximab có tỷ lệ đáp ứng gia tăng (36% so với 29%), và thời gian sống sót được cải thiện (11,3 so với 10,1 tháng).

Trong một nghiên cứu bước III, mức độ thể hiện cao của gen EGFR được tiên đoán đáp ứng lại thuốc cetuximab, chẳng hạn như gia tăng thời gian sống sót khi được so sánh với những người có mức độ thể hiện gen EGFR thấp.

Một nghiên cứu của nhóm ECOG cho thấy rằng việc bổ sung một loại thuốc kháng phát sinh mạch (anti-angiogenesis agent), bevacizumab (Avastin), vào trị liệu ưu tiên tiêu chuẩn carboplatin-paclitaxel đã dẫn đến thời gian sống sót kéo dài đáng kể.  Các hướng dẫn của mạng lưới NCCN năm 2011 ủng hộ trị liệu này.  Thuốc bevacizumba được tiếp tục sử dụng ở các bệnh nhân có dấu hiệu đáp ứng với 4 – 6 chu kỳ hóa trị.  Thời gian sống sót trung bình đã được cải thiện (12,3 – 10,3 tháng), cũng như tỷ lệ đáp ứng (35% so với 15%) khi được so sánh với hóa trị (thực hiện riêng lẻ).

Các bệnh nhân bị ung thư tế bào vảy (squamous cell histology), các khối u não di căn, khạc đờm có máu nghiêm trọng, và mức độ thực hiện hoạt động hàng ngày của bệnh nhân lớn hơn 1 đều không được sử dụng loại thuốc này.  Mặc dù các biến chứng gây xuất huyết gia tăng và các trường hợp tử vong liên quan đến trị liệu, nhưng thuốc bevacizumab hiện nay đã được chấp thuận cho sử dụng trong bối cảnh này khi phối hợp với hóa trị.

Bevacizumab cũng đã được nghiên cứu trong trị liệu phối hợp với cisplatin-gemcitabine như một phương pháp trị liệu đầu tiên cho trường hợp ung thư phổi không tiểu bào không vảy (nonsquamous NSCLC), với tỷ lệ đáp ứng được cải thiện (20,1% so với 34,1%) với thời gian sống sót không tiến triển cải thiện không nhiều (6,7 tháng so với 6,1 tháng).  Thời gian sống sót toàn diện không có sự khác biệt.

Trong một cuộc tái kiểm tra hệ thống (systematic review) và phân tích meta (meta-analysis) các thử nghiệm ngẫu nhiên bước II/III bổ sung bevacizumab vào trị liệu hóa học với bạch kim trong vai trò điều trị đầu tiên ở các bệnh nhân bị ung thư phổi không tiểu bào lan rộng, thuốc bevacizumab kéo dài đáng kể thời gian sống sót toàn diện và không tiến triển.  Thuốc bevacizumab ảnh hưởng đáng kể đến thời gian sống sót toàn diện trong số những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến khi so với các dạng tế bào ung thư khác.  Không tìm thấy tính độc ngoài dự kiến. 

Quản Lý Bệnh Theo Giai Đoạn

Giai Đoạn IA/IB (T1aN0M0 , T1bN0M0, T2aN0M0)

Phẫu thuật là chọn lựa điều trị cho giai đoạn I của bệnh ung thư phổi không tiểu bào.  Một cuộc kiểm tra đánh giá tiền phẫu thuật về thể tích phổi dự trữ phải được tiến hành trước khi lên kế hoạch phẫu thuật.  Mặc dù thủ thuật cắt thùy (lobectomy) thường được xem là một tiến trình tối ưu, nhưng những bệnh nhân với dung tích phổi dự trữ giới hạn có thể được cân nhắc tiến hành thủ thuật giới hạn với thủ thuật cắt bỏ từng phần hoặc thủ thuật cắt bỏ đoạn.  Nguy cơ tái phát khu vực thường cao hơn với thủ thuật cắt bỏ giới hạn, nhưng chưa thấy hiệu ứng gây hại lên tỷ lệ sống sót toàn diện được báo cáo trong một thử nghiệm ngẫu nhiên do Nhóm Nghiên Cứu Ung Thư Phổi (Lung Cancer Study Group) thực hiện.

Phẫu thuật nội soi ngực trợ giúp bằng máy ghi hình có thể được sử dụng cho thủ thuật cắt bỏ, với khả năng cắt bỏ tương tự, và giảm bệnh suất hậu phẫu.  Những bệnh nhân với dung tích phổi dự trữ không đủ để tiến hành một thủ thuật cắt bỏ có thể được điều trị bằng trị liệu phóng xạ riêng lẻ với mục đích chữa khỏi bệnh.

Các dữ liệu trong nghiên cứu bệnh sử (retrospective data) báo cáo tỷ lệ sống sót 5 năm từ 10 – 25% với trị liệu phóng xạ riêng lẻ trong bối cảnh này.  Các bệnh nhân được chọn lọc có thể là các ứng viên cho trị liệu phóng xạ định vị cơ thể (stereotactic body radiotherapy) hoặc thủ thuật cắt bỏ sử dụng tần số vô tuyến (radio frequency ablation) cho những thương tổn được khoanh vùng.

Vai trò của trị liệu phóng xạ hậu phẫu đã được kiểm tra, và một phân tích meta 9 thử nghiệm ngẫu nhiên đã cho thấy một sự sụt giảm về tỷ lệ sống sót toàn diện với trị liệu phóng xạ hậu phẫu trong trường hợp bệnh ung thư phổi không tiểu bào giai giai đoạn I và II.  Tuy nhiên, người ta vẫn nhận thấy rằng với việc sử dụng các tiến trì phóng xạ hiện đại với khái niệm tốt hơn về dung tích mục tiêu và ít đụng chạm đến tim có thể thay đổi các kết quả này.

Trị liệu hóa học ngăn ngừa đã được kiểm tra sâu rộng trong trường hợp bệnh ung thư phổi không tiểu bào.  Một phân tích so sánh kết hợp kết luận rằng trị liệu ngăn ngừa sử dụng cisplatin đã cải thiện được tỷ lệ sống sót trong trường hợp bệnh ung thư phổi không tiểu bào được cắt bỏ ở giai đoạn IB, II, và III.  Lợi ích tuyệt đối về tỷ lệ sống sót trong 5 năm là 6,9%, nhưng trong các phân tích con, lợi ích trong giai đoạn IB xem ra không đáng kể.  Không thấy các tác động về tuổi tác, giới tính, mô học, hoặc dạng phẫu thuật được ghi chú.

Giai Đoạn IIA/IIB (T2bN0M0, T1aN1M0, T1bN1M0, T1bN1M0, T2aN1M0, T2bN1M0, T3N1M0)

Phẫu thuật cắt bỏ là phương pháp điều trị được chọn lựa cho bệnh ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn II, ngoại trừ những bệnh nhân không phải là các ứng viên cho phẫu thuật vì các tình trạng bệnh lý đi kèm hoặc dung tích phổi dự trữ (pulmonary reserve).

Tỷ lệ sống sót dài hạn khoảng 10 – 25% đã được báo cáo trong số các bệnh nhân với trị liệu phóng xạ riêng lẻ được tiến hành với mục đích chữa khỏi bệnh.  Tuy nhiên, trong các trường hợp như vậy, liều lượng của trị liệu phóng xạ phải nằm trong khoảng 60 Gy và được lên kế hoạch cẩn thẩn để xác định thể tích khối u và tránh được các cấu trúc quan trọng.  Thông thường, phương pháp tăng cường hình nón ngược (cone-down boost) được sử dụng để gia tăng khả năng kiểm soát khu vực.

Các bệnh nhân ở giai đoạn 2 được cắt bỏ khối u là các ứng viên cho trị liệu hóa học ngăn ngừa sử dụng bạch kim và phải được cho tiến hành 4 chu kỳ trị liệu hóa học ngăn ngừa sử dụng bạch kim.

Giai Đoạn IIIA (T1aN2M0, T1bN2M0, T2aN2M0, T3N1M0, T3N2M0, T4N1M0)

Việc quản lý bệnh ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn IIIA có nhiều vấn đề còn tranh cãi, do đó phẫu thuật cắt bỏ, trị liệu hóa học, trị liệu phóng xạ, hoặc liệu pháp phối hợp của bất kỳ phương thức nào vừa liệt kê có thể là sự chọn lựa tối ưu, tùy thuộc vào tình huống lâm sàng.  Tỷ lệ sống sót 5 năm của giai đoạn III (N2) nằm trong khoảng 10 – 15%.  Giai đoạn IIIA được xem là một lĩnh vực đang được nghiên cứu do kết quả dài hạn không khả quan vì tỷ lệ cắt bỏ thấp và rất ít bệnh nhân (5 – 10%) có được lợi ích dài hạn với trị liệu phóng xạ riêng lẻ.

Các bệnh nhân, với các hạch trung thất liên quan đến bệnh ung thư phổi không tiểu bào (giai đoạn N2 hoặc N3), có các kết quả không khả quan từ phẫu thuật, do đó phải được xem xét cho tiến hành trị liệu hóa học phóng xạ dứt điểm.  Các trị liệu phối hợp sử dụng cisplatin (ví dụ, với etoposide) được ưa chuộng hơn, với carboplatin một liệu pháp thay thế có thể chấp nhận ở các bệnh nhân bị chống chỉ định.  Phóng xạ thường được tiến hành theo các liều lượng mỗi ngày, tính tổng cộng là 60 Gy.  Phương pháp tăng cường cone-down có thể hữu dụng.

Trị liệu phóng xạ được chia thành nhiều lần trong ngày với liều lượng thấp (hyperfractionation schedules) xem ra tốt hơn, nhưng không được áp dụng rộng rãi.  Phương án trị liệu hóa học hoặc phẫu thuật thêm cho các bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng trị liệu hóa học phóng xạ xem ra không mang lại lợi ích đáng kể về thời gian sống sót.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên được thực hiện bởi Tổ Chức Nghiên Cứu và Điều Trị Ung Thư Châu Âu (European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC) đã so sánh phẫu thuật với trị liệu phóng xạ theo sau trị liệu hóa học trước phẫu thuật (neoadjuvant chemotherapy), và đã không tìm thấy sự khác biệt đáng kể nào giữa hai phương pháp tiếp cận này ở trường hợp bệnh giai đoạn IIIA N2.  Tuy nhiên, trị liệu hóa học theo sau bởi phẫu thuật có thể được cân nhắc cho các bệnh nhân trẻ tuổi với tình trạng sức khỏe (performance status) tốt và căn bệnh ở giai đoạn IIIA.

Các bệnh nhân với khối u ung thư ở đỉnh phổi giai đoạn III (T3-4, N1) thường được điều trị với trị liệu hóa học rồi sau đó được tiến hành thủ thuật cắt bỏ, vì tỷ lệ sống sót 2 năm trong nhóm này là 50 – 70%.

Các bệnh nhân với căn bệnh ở giai đoạn IIIA (T3, N1) và là ứng viên cho thủ thuật cắt bỏ phải được trị liệu hóa học bổ trợ (adjuvant chemotherapy) sau thủ thuật cắt bỏ dứt khoát, dựa trên các kết quả của Thử Nghiệm Bổ Trợ Phổi Quốc Tế (International Adjuvant Lung Trial – IALT) và phân tích meta (meta-analysis) về các thử nghiệm trị liệu hóa học bổ trợ, cho thấy tỷ số nguy hiểm là 0,87 với trị liệu hóa học bổ trợ.  Các bệnh nhân này cũng nên tiến hành thủ thuật cắt hạch trung thất.  Đối với các bệnh nhân với các mép mô dương tính (positive margin: các tế bào ung thư xuất hiện ở mép mô được cắt bỏ), trị liệu phóng xạ có thể được cân nhắc tiến hành cùng lúc với trị liệu hóa học.

Một vài nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu (retrospective cohort study) đề xuất rằng trị liệu phóng xạ hậu phẫu có thể cải thiện khả năng kiểm soát khu vực ở những bệnh nhân có các hạch trung thất bị ảnh hưởng.  Các thử nghiệm viễn cảnh (prospective trial: theo dõi bệnh theo thời gian) cũng tiết lộ các kết quả tương tự và không thống nhất về khả năng giảm bớt tình trạng tái phát khu vực với trị liệu phóng xạ hậu phẫu.  Một phân tích meta (meta-analysis: phương pháp thống kê giúp so sánh và kết hợp các kết quả từ những nghiên cứu khác nhau nhằm xác định các mô hình của các kết quả nghiên cứu) 9 thử nghiệm ngẫu nhiên về trị liệu phóng xạ hậu phẫu đã không đưa đến kết quả có lợi về tỷ lệ sống sót trong toàn nhóm cũng như nhóm con bao gồm những người có bệnh ở giai đoạn N2. 

Hai báo cáo nhỏ đã cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ lành bệnh và tỷ lệ sống sót toàn diện với trị liệu hóa học trước phẫu thuật sử dụng cisplatin cho bệnh ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn giai đoạn IIIA; phương pháp tiếp cận này có thể được cân nhắc áp dụng cho các bệnh nhân có tình trạng sức khỏe tốt.  Phương pháp tiếp cận này cũng có thể được áp dụng cho các bệnh nhân có các khối u quá lớn cho một cổng phóng xạ (radiation port), trước khi trị liệu hóa học phóng xạ dứt điểm.

Một thử nghiệm bước III so sánh trị liệu chiếu xạ não phòng ngừa (prophylactic cranial irradiation – PCI) với phương pháp quan sát ở các bệnh nhân bị ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn III.  Nghiên cứu này xác định rằng trong số những bệnh nhân ở giai đoạn III và bệnh không tiến triển sau khi điều trị bằng phẫu thuật hoặc trị liệu phóng xạ, trị liệu chiến xạ não phòng ngừa PCI làm giảm tỷ lệ di căn não nhưng không cải thiện tỷ lệ sống sót toàn diện hoặc tỷ lệ sống sót miễn bệnh (disease-free survival).  Không có những khác biệt đáng kể nào về chức năng nhận thức toàn diện hoặc chất lượng cuộc sống được lưu ý sau trị liệu PCI; tuy nhiên, người ta lưu ý thấy một sự suy giảm trí nhớ đáng kể sau 1 năm.

Giai Đoạn IIIB (T1aN3M0, T1bN3M0, T2aN3M0, T2bN3M0, T3N3M0, T4N2M0, T4N3M0)

Các bệnh nhân có các thương tổn phụ (T4 N0-1) nên tiến hành phẫu thuật cắt bỏ nếu có thể, theo sau bởi trị liệu hóa học ngăn ngừa.

Tất cả các bệnh nhân khác với căn bệnh ở giai đoạn IIIB thường không phải là những ứng viên cho phẫu thuật cắt bỏ và được quản lý tốt nhất bằng trị liệu hóa học, kết hợp với trị liệu hóa học phóng xạ, hoặc trị liệu phóng xạ riêng lẻ, tùy thuộc vào mức độ bệnh, vị trí liên quan, và trạng thái sức khỏe của bệnh nhân.  Những bệnh nhân bị tràn dịch màng phổi ác tính sẽ không là các ứng viên cho trị liệu phóng xạ và được quản lý như trong giai đoạn IV.

Trong một thử nghiệm mở đánh dấu bước III (open-label phase III study) ở các bệnh nhân chưa từng tiến hành trị liệu hóa học (chemotherapy-naïve patient), với bệnh ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn IIIB (n=676), thì thuốc cetuximab kết hợp với trị liệu hóa học taxane/carboplatin đầu tiên đã không cải thiện được đáng kể tỷ lệ sống sót không tiến triển (progression-free survival) hoặc tỷ lệ sống sót toàn diện.  Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng toàn diện cho thấy có sự cải thiện đáng kể.

Nghiên cứu NVALT3 đã tìm thấy rằng trị liệu hóa học ở các bệnh nhân từ 70 tuổi trở lên được điều trị với carboplatin/paclitaxel hoặc  carboplatin/gemcitabine đã không bị suy giảm chất lượng cuộc sống.

Một phân tích meta 10 thử nghiệm ngẫu nhiên về trị liệu phối hợp hóa học phóng xạ cho thấy giảm được 10% nguy cơ tử vong với trị liệu theo phương thức phối hợp khi được so sánh với trị liệu phóng xạ.  Xem ra ở các ứng viên thích hợp (với tình trạng sức khỏe tốt), trị liệu hóa học được tiến hành cùng lúc với trị liệu phóng xạ sẽ dẫn đến tỷ lệ sống sót vượt trội so với trị liệu hóa học theo sau bởi trị liệu phóng xạ.

Các bệnh nhân bị bệnh ung thư phổi không tiểu bào giai đoạn IIIB đồng thời có tình trạng sức khỏe kém không phải là những ứng viên thích hợp cho trị liệu hóa học hoặc trị liệu theo phương thức phối hợp.  Các bệnh nhân này có thể có lợi từ trị liệu phóng xạ (không phối hợp) để làm giảm các triệu chứng khó thở, ho, và ho ra máu (hemoptysis).  Các bệnh nhân với tình trạng tắc nghẽn đường thở xâm lấn (invasive airway obstruction) có thể là ứng viên cho tiến trình nạo nội phế quản (endobronchial curettage) hoặc đặt ống stent để giải quyết tình trạng xẹp phổi tắc nghẽn (obstructive atelectasis) và tình trạng khó thở (dyspnea).

Giai Đoạn IV (Bất kỳ T, bất kỳ N, M1a; Bất kỳ T, bất kỳ N, M1b)

Các bệnh nhân với bệnh ung thư phổi không tiểu bào lan rộng phải được đánh giá phát hiện sự hiện diện của các khối u di căn xa.  Các bệnh nhân với các thương tổn não đơn độc có thể có lợi khi tiến hành thủ thuật cắt bỏ, hoặc trị liệu phóng xạ lập thể (stereotactic radiosurgery), nếu căn bệnh chính của họ được kiểm soát tốt.  Các khối u thượng thận bị cách ly phải được cắt bỏ, vì nhiều khối u thượng thận là lành tính và thậm chí bệnh thượng thận ít di căn (oligometastatic adrenal disease) thỉnh thoảng có thể được kiểm soát tốt.

Trong một nghiên cứu nhỏ, các bệnh nhân với tình trạng di căn (từ bệnh ung thư phổi) thượng thận được cách ly đã được tiến hành thủ thuật cắt bỏ có tỷ lệ sống sót 5 năm cao hơn so với phương án điều trị không phẫu thuật (34% so với 0%).

Các bệnh nhân với các u nhú đồng bộ được cách ly (ở cùng bên phổi hoặc ở phổi đối diện) phải được điều trị thành 2 trị liệu chính.  Các bệnh nhân này có thể cần được chụp PET để xác định các khối u di căn ẩn hoặc chụp lướt chuỗi (serial scan) trước khi phẫu thuật cắt bỏ, vì thủ thuật này có thể bị phản tác dụng.

Trong trị liệu hệ thống đầu tiên cho trường hợp bệnh giai đoạn IV, các chế độ sử dụng cisplatin cho thấy chứng cứ cải thiện rõ rệt về tỷ lệ sống sót giữa (median survival) và những khả năng hạ giảm nguy cơ tử vong.  Các bệnh nhân có tình trạng sức khỏe tốt phải được đề xuất trị liệu hóa học với liều kết hợp sử dụng bạch kim.  Các bệnh nhân cao tuổi (trên 70 tuổi) hoặc những bệnh nhân với các yếu tố chống chỉ định (contraindication) có thể được điều trị bằng chế độ sử dụng carboplatin, chẳng hạn như carboplatin-paclitaxel.

Các bệnh nhân dưới 70 tuổi có dạng tế bào ung thư không vảy (nonsquamous histology) có thể là ứng viên cho phương pháp điều trị bằng cisplatin-pemetrexed, xem ra phần nào hiệu quả hơn cisplatin-gemcitabine.

Các bệnh nhân có dạng tế bào ung thư không vảy, không di căn não, và không ho ra máu có thể là ứng viên cho điều trị bằng bevacizumab, đã được nghiên cứu phối hợp với carboplatin-paclitaxel và cisplatin-gemcitabine.  Trị liệu kháng phát sinh mạch (antiangiogenic therapy) có chi phí rất cao và có nguy cơ gây độc hại ngay cả ở những bệnh nhân được chọn lựa.  Do đó, điều quan trọng là phải thảo luận với các bệnh nhân về các lợi ích khiêm tốn so với các rủi ro và chi phí.

Trị liệu phối hợp hai loại thuốc được chứng minh vượt trội phương pháp điều trị sử dụng một loại thuốc, nhưng điều trị sử dụng 3 loại thuốc lại không có lợi thế.

Các hướng dẫn được cập nhật từ Hiệp Hội Ung Thư Lâm Sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology) đề xuất ngừng trị liệu hóa học độc hại tế bào đầu tiên (first-line cytotoxic chemotherapy) khi bệnh đang tiến triển hoặc sau 4 chu kỳ trị liệu ở các bệnh nhân không đáp ứng lại điều trị, và ngừng trị liệu hóa học độc hại tế bào sử dụng 2 loại thuốc (2-drug cytotoxic chemotherapy) sau 6 chu kỳ, ngay cả ở các bệnh nhân đáp ứng với trị liệu.

Chưa thấy có lợi ích rõ rệt nào được tìm thấy từ việc duy trì trị liệu hóa học không đề kháng chéo (non-cross resistant chemotherapy), mặc dù đã được nghiên cứu với các loại thuốc chẳng hạn như pemetrexed.  Ví dụ, một nghiên cứu bước III ngẫu nhiên, chắn kép (double blind), được kiểm soát bằng giả dược về trị liệu duy trì sử dụng pemetrexed ở 663 bệnh nhân giai đoạn IIIB hoặc IV và những người này đã không tiến triển ở 4 chu kỳ trị liệu hóa học sử dụng bạch kim đã tìm thấy rằng mặc dù trị liệu bằng pemetrexed dính líu đến các tác dụng độc hại, nhưng nó đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót không tiến triển và tỷ lệ sống sót toàn diện khi được so sánh với giả dược.

Trong các nghiên cứu ngẫu nhiên, chắn kép, được kiểm soát bằng giả dược khác, chất lượng cuộc sống trong thời gian trị liệu duy trì bằng pemetrexed có giá trị tương đương với chất lượng cuộc sống khi sử dụng giả dược, mặc dù chỉ có một sự gia tăng nhỏ về hiện tượng mất khẩu vị được lưu ý.  Trị liệu duy trì bằng pemetrexed đã trì hoãn đáng kể cơn đau và tình trạng ho ra máu trở xấu và gắn liền với những cải thiện về tỷ lệ sống sót không tiến triển và tỷ lệ sống sót toàn diện, làm cho nó trở thành một chọn lựa điều trị cho các bệnh nhân bị ung thư phổi không tiểu bào vảy lan rộng và không tiến triển sau trị liệu đầu tiên bằng bạch kim.

Các hướng dẫn cập nhật năm 2009 của Hiệp Hội Ung Thư Lâm Sàng Hoa Kỳ về trị liệu hóa học cho bệnh nhân ở giai đoạn IV bao gồm các đề xuất điều trị sau đây:

-      Trị liệu phối hợp sử dụng bạch kim gồm 2 loại thuốc độc hại tế bào cho các bệnh nhân có tình trạng sức khỏe từ 0 đến 1
-      Một loại thuốc độc hại tế bào đơn cho các bệnh có tình trạng sức khỏe cấp độ 2
-      Ngừng trị liệu hóa học nếu bệnh nhân không đáp ứng với trị liệu, nếu căn bệnh tiến triển, hoặc nếu đã tiến hành 6 chu kỳ trị liệu
-      Sử dụng thuốc gefitinib cho các bệnh nhân với đột biến EGFR
-      Trị liệu hóa học độc hại tế bào cho các bệnh nhân không có đột biến EGFR
-      Bevacizumab phải được sử dụng với carboplatin-paclitaxel trong đa số trường hợp
-      Sử dụng cetuximab với cisplatin-vinorelbine cho các bệnh nhân dương tính EGFR bằng tiến trình hóa học mô miễn dịch (immunohistochemistry)
-      Trị liệu thứ hai (second-line therapy): docetaxel, erlotinib, gefitinib, hoặc pemetrexed
-      Trị liệu thứ ba (third-line therapy): erlotinib, miễn là erlotinib hoặc gefitinib đã không được sử dụng trước đó

Hướng dẫn năm 2009 của hiệp hội ASCO nói rõ rằng các dữ liệu về việc sử dụng các loại thuốc độc hại tế bào trong trị liệu thứ 3 và việc xác định phương pháp điều trị từ các mẫu đánh dấu di truyền (molecular marker) vẫn chưa đủ để đưa ra các kết luận.


Nguồn bổ sung: