About

Tuesday, April 2, 2013

TIN TỨC Y HỌC - Do LQT Biên Dịch


TRỊ LIỆU MIỄN DỊCH TẾ BÀO CHO THẤY TRIỂN VỌNG Ở CÁC BỆNH NHÂN BỊ BỆNH TĂNG TẾ BÀO MÁU TRẮNG

Các bác sĩ thường có những chọn lựa điều trị hạn chế để giúp cho những người mắc bệnh tăng tế bào bạch huyết B cấp tính (B cell acute lymphoblastic leukemia – B cell ALL), một dạng ung thư máu tiến triển nhanh.  Chứng bệnh này thường tái phát sau lần hóa trị (chemotherapy) đầu tiên.  Vào thời điểm đó, bệnh nhân thường đề kháng lại những trị liệu hóa học tiếp theo, và là những ứng viên không thích hợp cho tiến trình cấy tế bào gốc, tiến trình này thường chỉ có hiệu quả nếu chứng bệnh này trong thời kỳ thuyên giảm hoàn toàn. 


Hiện nay, các nhà nghiên cứu của Trung Tâm Ung Thư Memorial Sloan-Kettering báo cáo rằng các tế bào miễn dịch được điều chỉnh gen (genetically modified immune cell) đã cho thấy triển vọng lớn trong việc tiêu diệt các tế bào ung thư của các bệnh nhân bị tái phát bệnh tăng tế bào bạch huyết B cấp tính (B cell ALL).  Thật vậy, tất cả 5 bệnh nhân tiếp nhận phương pháp trị liệu mới này – có tên là trị liệu miễn dịch mục tiêu (targeted immunotherapy) – đã được thuyên giảm hoàn toàn, và không tìm thấy các tế bào ung thư nào nữa. 

“Đây là một phát hiện rất đáng phấn khởi cho những người bị bệnh tăng tế bào bạch huyết B cấp tính và là một thành tựu quan trọng trong lĩnh vực trị liệu miễn dịch mục tiêu”, theo lời Michel Sadelain, Giám đốc Trung Tâm Thiết Kế Tế Bào (Center for Cell Engineering) của Trung Tâm Ung Thư Memorial Sloan-Kettering, ông là người dẫn đầu nghiên cứu này cùng với bác sĩ chuyên khoa ung thư Renier J. Brentjens.

Thiết Kế Các Vũ Khí Thích Hợp

Trị liệu miễn dịch mục tiêu (targeted immunotherapy) tập trung hướng dẫn hệ miễn dịch nhận biết và tấn công các tế bào ung thư.  Trong suốt thập niên qua, các bác sĩ Sadelain và Brentjens, cùng với các nhà nghiên cứu khác của Trung Tâm Ung Thư Memorial Sloan-Kettering – bao gồm Isabelle Rivière, Giám Đốc Trung Tâm Trị Liệu Tế Bào và Thiết Kế Tế Bào (Cell Therapy and Cell Engineering Facility) của Trung Tâm Ung Thư Memorial Sloan-Kettering, và nhà bác sĩ khoa học Marco L. Davila – đã điều tra một phương pháp tiếp cận bao gồm tiến trình loại bỏ các tế bào máu trắng T ra khỏi các bệnh nhân và đưa một gen mới vào trong các tế bào sử dụng virut trung gian đã được thiết kế (engineered viral vector).  Các virut trung gian là những virut đã được khử hoạt tính để chúng không thể tái tạo bản sao, do đó chúng có thể mang theo chất liệu di truyền vào trong tế bào chủ một cách hiệu quả.

Sau khi gen này đã được chuyển đi và được thể hiện kiểu hình, các tế bào T được đưa trở vào cơ thể bệnh nhân, ở đó chúng gia tăng số lượng và tạo ra một loạt các đáp ứng miễn dịch khác nhau tập trung tấn công các tế bào ung thư.  Loại gen được dùng trong trị liệu miễn dịch mục tiêu cho bệnh tăng tế bào bạch huyết cấp tính (ALL) sẽ viết mã để tạo ra một thụ thể trên các tế bào T có khả năng giúp các tế bào T này nhận ra protein CD19, protein này hiện diện trong các tế bào ung thư của các bệnh nhân bị bệnh tăng tế bào bạch huyết B cấp tính.

Cầu Nối Cho Tiến Trình Cấy Tế Bào Gốc

Trong giai đoạn 1 của thực nghiệm lâm sàng, 5 bệnh nhân bị tái phát bệnh tăng tế bào bạch huyết B cấp tình đã phát triển thành ung thư mà có thể phát hiện được ở các mức độ máu khác nhau.  Sau khi tiếp nhận các tế bào T được thiết kế gen, tất cả 5 bệnh nhân đã hoàn toàn được thuyên giảm, và thậm chí các kết quả phân tích phân tử có độ nhạy cảm cao cũng không tìm thấy còn tế bào ung thư nào.

“Các bệnh nhân bị tái phát bệnh tăng tế bào bạch huyết B cấp tính đề kháng lại trị liệu hóa học có kết quả tiên lượng bệnh đặc biệt không khả quan”, bác sĩ Brentjen nói, “Khả năng đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn ở các bệnh nhân với tình trạng nghiêm trọng này là điều làm cho các phát hiện này trở nên đáng chú ý và phương pháp trị liệu mới này trở nên đầy hứa hẹn”.

Bốn trong số năm bệnh nhân sau đó đã tiếp nhận thêm trị liệu dưới hình thức cấy tủy xương (bone marrow transplant), tiến trình tiêu chuẩn chăm sóc cho các bệnh nhân mà bệnh ung thư đã hoàn toàn được thuyên giảm sau khi được điều trị vì tái phát bệnh.  Cho đến nay, 3 trong số 4 bệnh nhân vẫn trong thời kỳ được thuyên giảm bệnh trong khoảng 5 – 24 tháng.  Một bệnh nhân đã qua đời do các biến chứng không liên quan đến trị liệu ung thư trong thời kỳ thuyên giảm.

“Với vai trò làm cầu nối cho tiến trình cấy tế bào gốc, trị liệu này có thể có khả năng giúp chữa trị cho các bệnh nhân thành niên bị tái phát bệnh tăng số lượng tế bào bạch huyết B cấp và kháng lại trị liệu hóa trị.  Nói cách khác, các bệnh nhân này có chứng bệnh thật sự không thể chữa khỏi”, bác sĩ Brentjens nói, “Chúng tôi cần kiểm tra tính hiệu quả của trị liệu miễn dịch mục tiêu này ở nhiều bệnh nhân nữa trước khi nó có khả năng trở thành một phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho các bệnh nhân bị tái phát bệnh tăng tế bào bạch huyết B cấp tính (B cell ALL)”. 

Đã có thêm các thực nghiệm lâm sàng, bao gồm nghiên cứu giai đoạn 2, đã được lên kế hoạch để kiểm tra xem các bệnh nhân bị bệnh tăng tế bào bạch huyết B cấp tính có lợi khi tiếp nhận trị liệu miễn dịch mục tiêu này cùng với trị liệu hóa học trong giai đoạn bệnh trước đây không, có thể là một phần của phương pháp điều trị tiền tiêu ban đầu hoặc sau khi được thuyên giảm để giúp ngăn ngừa tình trạng tái phát bệnh.


CÁC NGHIÊN CỨU ĐƯA RA PHƯƠNG PHÁP MỚI ĐỂ KHÁM PHÁ CÁC MỤC TIÊU VẮCXIN HIV

Cho đến nay, nhiều thập niên nghiên cứu và 3 thử nghiêm lâm sàng có quy mô lớn đã thất bại trong việc tìm ra một loại vắcxin HIV hữu hiệu, phần lớn vì loại virut này tiến hóa nhanh đến nỗi nó có thể tránh khỏi các đáp ứng miễn dịch do vắcxin tạo ra.


Vắcxin HIV

Hiện nay, các nhà nghiên cứu của Viện Ragon (Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard University) đã phát triển một phương pháp thiết kế vắcxin mới, cho phép họ loại bỏ được những lộ trình tiến hóa lẫn tránh này của virut HIV.  Các nhà nghiên cứu đã phát triển và kiểm định bằng thực nghiệm một phương pháp vi tính mà nó có thể phân tích các chuỗi protein của virut để xác định khả năng có thể sinh sản của các chủng loại virut khác nhau trong cơ thể.  Kiến thức này giúp các nhà nghiên cứu xác định các yếu điểm của virut mà có thể được sử dụng để thiết kế thành công các vắcxin.

Nhóm nghiên cứu này, dẫn đầu bởi Arup K. Chakraborty, giáo sư khoa kỹ thuật hóa học (chemical engineering), hóa học, vật lý và kỹ thuật sinh hóa tại trường đại học MIT (Massachusetts Institute of Technology), đã thiết kế các mảnh protein (peptit) có khả năng nhắm vào các yếu điểm này.  Hiện nay, các nhà nghiên cứu của Viện Ragon đang phát triển các phương pháp để tạo ra các phân tử peptit (peptides) này để có thể thử nghiệm chúng ở động vật.

“Chúng tôi nghĩ rằng, nếu nó tiếp tục được kiểm định đối chiếu với các dữ liệu lâm sàng và thử nghiệm, thì phương pháp này có thể trở nên rất hữu hiệu cho việc thiết kế hợp lý thành phần hoạt tính của một loại vắcxin cho nhiều chủng loại virut.  Ngoài ra, nếu được tạo ra một cách hợp lý, các phân tử peptit này có thể có khả năng kích hoạt các phản ứng mạnh chống lại virut HIV trong một cộng đồng”, theo Chakraborty, giám đốc Viện Kỹ Thuật Y Học và Khoa Học (Institute for Medical Engineering and Science) của trường MIT.

Sự Tiến Hóa Nhanh

Thông thường, sau khi được tiêm chủng vắc xin cho một chứng bệnh chẳng hạn như bệnh đậu mùa (smallbox) hoặc bệnh bại liệt (polio), việc tiếp xúc với các mảnh virut sẽ chuẩn bị cho hệ miễn dịch của cơ thể khả năng phản ứng mãnh liệt nếu phải đối mặt với virut thật sự.  Với virut HIV, khi các tế bào miễn dịch trong cơ thể người đã được chủng ngừa tấn công các phân tử peptit của virut mà các tế bào này nhận ra, thì loại virut này sẽ nhanh chóng biến đổi các chuỗi protein để các tế bào miễn dịch không nhận ra được chúng.

Để khắc phục vấn đề này, các nhà khoa học đã cố gắng phân tích các protein của virut để tìm ra các axit amin (amino acid) mà chúng thường không biến đổi, mà điều này cho thấy rằng các axit amin này rất quan trọng cho sự tồn tại của virut.  Tuy nhiên, phương pháp tiếp cận này bỏ qua cơ sở cho rằng các hiện tượng đột biến ở một nơi khác trong protein có thể bù đắp lại khi các axit amin quan trọng bị ép để tiến hóa, theo lời Chakraborty.

Nhóm nghiên cứu của Viện Ragon tập trung vào việc xác định cách thức virut này tồn tại phụ thuộc vào các chuỗi protein của nó, nếu chúng có nhiều hiện tượng đột biến.  Kiến thức này có thể giúp định dạng những hình thức kết hợp đột biến của axit amin mà có thể gây hại cho loại virut này.  Các loại vắcxin nhắm vào các axit amin đó sẽ gây sức ép cho virut này thực hiện những sự biến đổi mà những biến đổi này sẽ làm cho virut yếu đi.

Với các dữ liệu nhập về chuỗi protein HIV hiện nay, các nhà nghiên cứu đã thiết kế một mô hình vi tính mà nó có thể dự đoán khả năng thích ứng của bất kỳ chuỗi protein nào, giúp tiên đoán mức độ chuyên biệt những sự đột biến sẽ ảnh hưởng đến loại virut này.

Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học tập trung vào một loại đa protein (polyprotein) của HIV có tên là Gag, loại protein này được cấu tạo bởi một vài protein liên kết lại tạo thành một chuỗi có chiều dài của 500 axit amin.  Các protein bắt nguồn từ Gag là những thành phần cấu tạo quan trọng của loại virut này.  Ví dụ, một protein có tên p24 tạo nên lớp vỏ bao bọc chất liệu di truyền của virut (capsid).

Mỗi vị trí trong các protein của virut HIV có thể chứa 1 trong số 20 axit amin.  Các dữ liệu chuỗi từ hàng ngàn chủng loại HIV khác nhau chứa các thông tin về khả năng biến đổi gen ở mỗi vị trí và mỗi cặp của các vị trí, cũng như cho các bộ ba và các nhóm lớn hơn.  Các nhà nghiên cứu sau đó đã thiết kế một mô hình vi tính dựa trên các mô hình quay thủy tinh (spin glass model), nguyên thủy được thiết kế trong vật lý, để chuyển đổi các thông tin này thành các dự đoán về tần suất của bất kỳ hiện tượng đột biến nào.

Bằng cách sử dụng mô hình này, các nhà nghiên cứu có thể đi vào bất kỳ chuỗi nào của protein Gag và xác định tần suất của nó.  Mức độ phổ biến này liên quan đến khả năng thích ứng của một loại virut mang theo chuỗi protein riêng biệt đó, một mối liên hệ mà các nhà nghiên cứu đã trình bày bằng cách sử dụng mô hình này để tiên đoán khả năng thích ứng của nhiều chuỗi protein Gag, và được xác minh bằng cách thiết kế các chuỗi đó đưa vào các virut HIV rồi kiểm tra khả năng tái tạo bản sao của chúng trong các tế bào được nuôi trong phòng thí nghiệm.  Các nhà nghiên cứu cũng kiểm tra các tiên đoán đối chiếu với các dữ liệu lâm sàng ở người.

Andrew McMichael, giáo sư miễn dịch học tại Trường Đại Học Oxford (University of Oxford), lưu ý trong một bài giải thích đi kèm với bài viết Khả Năng Miễn Dịch mà các nhà nghiên cứu sử dụng vật lý ứng dụng vào nghiên cứu HIV-1 để xác định khả thích ứng của HIV-1…. Phương pháp tiếp cận này giúp họ xem xét hiệu ứng của nhiều quá trình đột biến đang xảy ra trong một protein với cách nhìn chính xác hơn đối với việc xác định mức độ phối cảnh thích ứng (fitness landscape).  Điều này giúp phương pháp tiếp cận mới thiết kế vắcxin tập trung …. vào những phần tập trung thích ứng của protein Gag”.

Hình Dung Khả Năng Thích Ứng

Mô hình này cũng cho phép các nhà nghiên cứu hình dung khả năng thích ứng của virut sử dụng “phối cảnh thích ứng” – là những bản đồ địa hình cho thấy mức độ thích ứng của loại virut này đối với những chuỗi axit amin khác nhau cho các protein Gag.  Trong phối cảnh này, mỗi ngọn đồi đại diện cho những chuỗi có khả năng thích ứng cao; các thung lũng đại diện cho những chuỗi không phù hợp.

Một cách lý tưởng, các đáp ứng miễn dịch do vắcxin tạo ra thường nhắm vào các protein của virut theo con đường mà các chủng virut đột biến lẫn tránh đáp ứng miễn dịch tương ứng với những thung lũng thích ứng.  Do đó, loại virut này có thể bị đáp ứng miễn dịch tiêu diệt hoặc bị ép phải biến đổi thành các chủng mà chúng không thể tái tạo bản sao hoàn chỉnh, và do đó giảm bớt khả năng tấn công thêm các tế bào khác của virut.

Điều này tương tự như đáp ứng miễn dịch được tạo ra bởi những người được gọi là “những người kiểm soát tinh nhuệ - elite controllers”, là những người bị tiếp xúc với loại virut này nhưng có thể kiểm soát nó mà không cần sử dụng thuốc.  Các tế bào miễn dịch trong cơ thể của những người này nhắm vào cùng các chuỗi peptit mà mô hình này đã tiên đoán sẽ gây ra những tổn thất lớn về khả năng thích ứng khi bị đột biến.

Phương pháp tiếp cận chung này cũng có thể được sử dụng để định dạng các mục tiêu vắcxin cho các virut khác, theo lời Chakraborty.

“Lý do mà chúng tôi cảm thấy phấn khởi về điều này đó là hiện nay chúng ta có được một phương pháp kết hợp 2 quy trình kỹ thuật mà càng ngày càng ít tốn kém: xác định chuỗi và kỹ thuật vi tính”, ông nói tiếp, “Chúng tôi cho rằng nếu phương pháp này tiếp tục được kiểm định, nó có thể trở thành một phương pháp chung để tìm ra được các phối cảnh thích ứng của các loại virut, cho phép bạn tạo ra mẫu thiết kế hợp lý về các thành phần hoạt tính của các loại vắcxin”.

“Công trình này là một ví dụ nổi bật cho thấy việc kết hợp khả năng chuyên môn từ các ngành khoa học khác nhau – trong trường hợp này là vật lý, sinh học vi tính (computational biology), virut học (virology) và miễn dịch học (immunology) có thể tăng tốc quá trình tạo ra vắcxin HIV”, theo Walker.


Nguồn (Source):